汉质帝毕竟是小孩子，说话不知道忌讳。大概他听了别人的议论，知道梁冀专横跋扈，有一次，在朝堂上当着文武百官的面，指着梁冀说：“你真是一个跋扈将军！”没过多久，梁冀指使他的亲信把毒药放在面饼里，拿给汉质帝吃，把汉质帝毒死了。

汉质帝一死，又该立谁做皇帝呢？太尉李固、司徒胡广、司空赵戒，还有大鸿胪杜乔，一致主张立清河王刘蒜。而梁太后和梁冀，却看中了平原王刘冀的儿子蠡吾侯刘志。原来，在为汉顺帝发丧的时候，刘志才岁，也赶到京城里吊孝来了。当时，梁太后打算把她的小妹妹嫁给刘志，但因为在办丧事期间不便成亲，便把刘志留在京城里。梁太后跟梁冀商量好，不顾李固等大臣反对，便拥立十五岁的蠡吾侯刘志即位，就是汉桓帝。

第二年（），胡广因病退职，杜乔又升任太尉。梁冀继承他父亲的爵位，早已做了忠侯。这会儿又因拥立汉桓帝有功，加封一万三千户。他的弟弟梁不疑和梁蒙，一个被封为颍阳侯，一个被封为西平侯。他的儿子梁胤，则被封为襄邑侯。中常侍曹腾、刘广等七个宦官，也都被封了侯。

这一年八月里，梁太后和梁冀又把小妹妹嫁给汉桓帝，并立她做了皇后。从此姐妹俩就分成了两辈，一个是皇太后，一个是皇后。为了给妹妹成婚，梁冀打算让汉桓帝动用国库的黄金，举行最隆重的迎聘仪式。太尉杜乔没有同意。时隔不久，梁冀要安排他的亲信汜宫做尚书，也遭到了杜乔拒绝。于是，梁冀便找了一个借口，让汉桓帝把杜乔的太尉罢免了。

到了冬天，清河地方有刘文、刘鲔等人聚众闹事，杀了清河相谢暠，扬言清河王刘蒜是真命天子，要立他做皇帝。刘蒜杀了刘文、刘鲔，赶紧派人向朝廷报告。可是，汉桓帝听信梁冀等人的谗言，不但不给刘蒜评功，反而取消了他的王位，改封他为尉氏侯。刘蒜自知不会有好下场，不久自杀了。

梁冀借题发挥，又诬告李固、杜乔与刘文、刘鲔私通，要把他们关进监狱。梁太后批示下来，只让梁冀逮捕了李固一个人。李固的门生王调、赵承听到这个消息，急忙集合了几十人，自己戴上刑具，一块儿到皇宫门前去喊冤，要求释放李固。梁太后害怕事情闹大了不好收拾，只好下令释放李固。李固一出监狱，京城里的官民纷纷上街庆贺，都兴高采烈地高呼“万岁”。梁冀大吃一惊，料想留下李固终究是祸害，又捏造了罪名，把李固关进监狱里杀害了。

害死李固以后，梁冀又想害死杜乔，就派心腹去威胁他说：“你趁早自杀，还可以保全家小的性命。”第二天，梁冀派人去杜家探望，没有听到哭声。于是，梁冀给梁太后通报了一下，就派人把杜乔关进监狱里，偷偷地暗杀了。

河平元年（），梁太后去世了。临死前，她把朝政交给了汉桓帝。可是，汉桓帝当时刚满十九岁，仍然不能主事。这样，朝政大权就完全落在了梁冀手里。梁冀的妻子孙寿，还被封为襄城君，每年的租税收入高达五千万钱。

为了满足奢侈糜烂生活的需要，梁冀和孙寿各自兴建了一座豪华的住宅。同时，他们还在城外圈占了方圆几十里的土地，为自己修建花园。在花园里面，有假山，有河流，有亭台楼阁、深林绝涧，有珍花秀草、奇禽异兽，简直跟皇帝的林苑差不多。梁冀喜欢养兔子，专门开辟了一处宽阔的大兔苑。他命令各地上交兔子，并在兔子身上做了记号。谁要是伤害了他的兔子，就被判处死刑。有一个西域的商人到洛阳来做买卖，不知道禁忌，偶然打死了一只兔子。为了这件事，梁冀竟然杀死了十几个人。